2017年12月10日 星期日

從精液研究中破解亞士匹靈的秘密

亞士匹靈(aspirin)也許是史上最成功的藥物之一,它最初推出市面的時候被用作消炎止痛藥及退燒藥,瞬間瘋靡全球。到了上世紀6080年代,研究人員發現亞士匹靈除了消炎止痛退燒外,更有抗血小板的作用,可以用來預防冠心病與中風,於是亞士匹靈的旋風再次掀起,銷量到今天仍然高居不下。

但亞士匹靈的作用機制究竟是什麼呢?這個問題在藥物推出多年後仍然是個秘密,直到幾十年後才被人破解,而破解的契機竟然是個有關精液的研究。今次就讓史丹福跟大家介紹這個有趣的故事。

讓我們先從亞士匹靈的歷史說起。話說早在二千多年前,古希臘人已經以柳樹皮作藥物。有「醫學之父」之稱的古希臘醫師希波克拉底(Hippocrates)就懂得把柳樹皮磨成粉末治病,用作治療婦女生育時的痛楚。到了19世紀,化學技術極速興起,德國藥劑學家Joseph Buchner1828年成功提煉出柳樹皮的活性物質,這種物質又黃又苦,Joseph Buchner把他命名為水揚苷(sialin),取名自柳樹的拉丁名字。其後,科學家又以不同的方法改量水楊苷的分子,得出水楊酸(salicylic acid)及乙醯水楊酸(acetylsalicylic acid)等新化合物。

1897年,德國製藥及化工集團拜耳(Bayer)使用了新的方法大規模乙醯水楊酸並製造藥物,這種新藥物被命名為亞士匹靈。到了1899年,拜耳已在全球市場銷售此藥,之後亞士匹靈極限歡迎,銷量極高。到了19501960年代,新藥paracetamolibuprofen的出現令亞士匹靈受到到不少挑戰。但由於醫學界發現了亞士匹靈的另一用途──抗血小板。於是,亞士匹靈的銷量再次回升,只不過今次是用於預防冠心病與中風。

至於亞士匹靈的作用機制,就要由上世紀的30年代說起。當時美國兩位婦產科醫生發現人類新鮮精液可以令到子宮的肌肉收縮。隨後科學家又發現精液不但能令子宮肌肉收縮,如果把它注射進動物體內,更有降低血壓的效果。Ulf von Euler,因神經末梢傳遞物質研究而獲得1970年諾貝爾生理學及醫學獎的科學家,也對這個現象很有興趣。他對精液中的活性物質進行了初步鑑定,並把它命名為前列腺素(prostaglandin)。這個名稱其實並不準確,因為現在我們知道「前列腺素」是由精囊而不是前列腺分泌,但由於這個名稱早已深入人心,這個歷史遺留的錯誤就一直沿用至今。

Ulf von Euler嘗試純化出前列腺素,但礙於當年的技術所限,他並沒有成功。但他找了兩位接班人──Sune BregstörmBengt Samuelsson。他們二人對前列腺素做了很多突破性的研究,例如Bregstörm的研究小組首先純化出兩種前列腺素(前列腺素E1與前列腺素F1α)的結晶,並用了質譜儀(mass spectrometry)及氣相層析儀(gas chromatography)等問世不久的新技術來定出它們的化學結構。他又分離出前列腺素家族的其他分子,並與Samuelsson一起證實前列腺素是由花生油烯油(arachidonic acid)所代謝出來的。

花生油烯油是一種組成細胞膜的胞肪酸。當有需要時,就會被磷脂水解酶(phospholipase)釋放出來,用以製造前列腺素。

然後,1969年,英國的教授John Vane在患有過敏發炎反應的兔子肺部分離出一種能引起動脈收縮的物質,他就把這種物質直截了當地命名為「兔子動脈收縮物質」(rabbit aorta contracting substance)。Vane其後又發現「兔子動脈收縮物質」可以令血小板凝集。

介紹了一堆從精子研究衍生出來的生物化學研究結果,相信大家都已經有點不耐煩了。這跟亞士匹靈有甚麼關係呀?大家稍安無燥。最先把這些研究連上關係的是Vane,他發現亞士匹靈會抑制「兔子動脈收縮物質」,隨後他又發現亞士匹靈與其他的一些非類固醇消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,簡稱NSAID)可以抑制前列線素的合成。

至於「兔子動脈收縮物質」是甚麼?Samuelsson經過不少生物化學的分析,發現它是兩種物質的混合物,他把這兩種物質分別命名為前列腺素H與血栓素(thromboxin)。

現在讓我們把前列腺素的合成路徑綜合起來:

前列腺素家族的合成路徑 (來源:Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 2015;  Philadelphia, PA: Elsevier Saunders.)

 有了這些生物化學知識,我們就可以清楚地解釋亞士匹靈及非類固醇消炎藥的各種作用及副作用。亞士匹靈可以抑制環氧合酶(Cyclooxygenase ,簡稱COX),從而抑制前列腺素的合成。前列腺素是引起發炎的活性物質,抑制前列腺素的合成自然就可以消炎止痛。另外,亞士匹靈也可以透過抑制血栓素的合成來抑制血小板的激活,以防止血管栓塞。但亞士匹靈與非類固醇消炎藥同時也抑制了前列腺素E2等保護胃部黏膜的物質,所以會引起腸胃出血的副作用。

Sune BregstörmBengt SamuelssonJohn Vane三位科學家憑著前列腺素與亞士匹靈的研究獲得了1982年諾貝爾生理學及醫學獎。回到最初,他們的研究成果其實都是沿自一些精液的研究。當時誰又會意識到這些對精液的研究最後竟然成為了破解亞士匹靈秘密的關鍵,並幫助到我們研發新一代止痛藥?

所以說,世界上沒有無用的學問。史丹福時常聽到或者在網上看到人質疑「點解我要學(生物、化學、數學、物理、歷史、地理... 任何學問,請自行配對)?呢樣野有咩用?」,其實這未免太自大了。一門你不了解如何去用的學問,並不代表它沒有用。史丹福覺得我們對各種學問都應該懷著一份尊敬與欣賞的心情,這些你未懂得如何去用的學問,也許在一天會把你提升到新的高度。而且姑勿論一門學問的實用價值如何,單單是學會一門新學問,讓我們認識這個世界更多的一份滿足感,已經是學習的大「用途」了。

資料來源:

1.   The aspirin story - from willow to wonder drug. Desborough MJR , Keeling DM. Br J Haematol. 2017; 177: 674-83.

2.    Prostaglandins and inflammation. Ricciotti E, FitzGerald GA. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31 :986-1000.

2017年12月3日 星期日

維多利亞女王的基因如何摧毀了俄羅斯帝國?

以下這個故事,也許大家都耳熟能詳了,但有趣的故事不妨一聽再聽。

話說俄國沙皇尼古拉二世(Nicholas II)與皇后連續誕下了4位公主,但他們很渴望有一位王子可以做王國的繼承人。幾經辛苦,他們終於在1902年誕下了一名小王子,二人把小王子視為掌上明珠。但小王子有一個怪病,他剛出生時肚臍處竟會無端地出血,而且血流幾天也停不住。之後他只要受到輕微的碰撞就會出現一大塊瘀黑。更糟糕的是,小王子也時常出現關節內出血的情況,關節很容易就會又腫又痛,甚至影響活動。

沙皇與王后為了保護王子,就下令龐大的保鏢隊伍貼身保護,避免王子受到碰撞。但王子仍然頻頻出事,他只要受到少少損傷就會流血不止,有許多次差一點就死去。最後,王子甚至要套上沉重的鐵支架,來防止碰撞。

沙皇與王后已經請來了最好的醫生,都依然沒法治好王子的病。人在絕望的時候就難免會想歪,於是二人開始把希望轉去「神秘力量」中。當時有一位「神僧」拉斯普廷(Grigori Rasputin),他以散播預言和施展巫醫為業。由於他正確預言出俄羅斯某地的乾旱,又治好沙皇尼古拉二世叔父尼古拉大公的狗,以致聲名大噪,於是沙皇就去尋求他的幫助。


「神憎」拉斯普廷(來源:維基百科)
拉斯普廷雖然是個騙子,但他很懂得穩定人心,有人說他很擅長催眠術,而且總能夠把痛苦至極的小王子穩定起來。他因此得到了王后信任,成為了王后最寵信的人。自此他權傾朝野,他可以自由出入王宮,官員的任命都要先博得他的同意,他甚至罷免了很多反對他的官吏和貴族。

拉斯普廷雖為「僧人」,卻荒淫無道到極點。他每天上午起床開始禱告和信徒接觸,收取他們給的錢物,下午就開始跟好幾個女人同時淫亂,日日如是。而且他不管美醜老少,來者不拒。當他成名後,更是越來越放縱,而且大量婦女被他的名氣所吸引,希望被他「祈福」。

最後,由於拉斯普廷擾亂朝政,有很多人到俄國這個政權相當不滿,最後決定要暗殺拉斯普廷。拉斯普廷被暗殺的故事也相當具戲劇性,據聞暗殺者下了足以殺死好幾個人的毒藥,他卻絲毫無損。暗殺者又用子彈射他,當他們以為拉斯普廷已被射死,拉斯普廷卻又突然彈起反抗。暗殺者再補上子彈,再加以重擊和刀刺,最後把他丟入河中。之後的解剖報告發現他在水中至少爭扎了8分鐘之後才浸死。人們對拉斯普廷的荒淫恨之入骨,在他死後把他的性器官切下,發現他的性器官長達28.5厘米,現在它被存放於聖彼得堡一間博物館中。

拉斯普廷雖死,但群眾對沙俄政權的不滿也已經積累到頂峰了。最後俄國爆發了革命,沙皇一家被殺。沙俄政權的倒下間接促成了列寧共產政權的興起。

其實俄羅斯王子的這個怪病不只在他身上出現,當時歐洲皇室男成員很多成員都要類似的症狀,所以這個病被稱為「皇室病」。奇怪的是女成員卻似乎都沒有受到影響。

現在我們知道,當年皇室成員所患的是乙型血友病(haemophilia B),一種遺傳性的疾病。患者因為X染色體上的基因突變而缺乏凝血因子IX,引起流血症狀。這個基因是一個個X連鎖隱性基因(X-linked recessive gene),也就是說如果病人有其中一條X染色體帶有突變的基因,但另外有一條沒有突變基因的X染色體,那病人會成基因攜帶者,可以把有問題的基因傳給下一代,但病人本身並不會發病。男性有一條X染色體與一條Y染色體,所以只要遺傳到血友病基因就一定會發病。女性有一對X染色體,所以即使其中一條X染色體帶有突變基因,也只會成為基因攜帶者而不會發病。另外有一種跟乙型血友病很相似的疾病,叫做甲型血友病haemophilia A,這個病都是X連鎖隱性基因疾病,但病人欠缺的是凝血因子VIII而不是IX

血友病基因很罕見,所以這個病在一般人中並不常見。但當年的歐洲皇室講求血統純正,門當戶對,所以王子都會與公主通婚。皇室之間其實很多都有親屬關係,很多通婚的公主王子都是表兄弟姊妹。原來大英帝國的維多利亞女王Queen Victoria是一位乙型血友病的基因攜帶者,靠著歐洲皇室間的近親通婚,她的基因傳遍不同國家的皇室,包括德國、西班牙與俄羅斯,並禍及了俄國的小王子。大家可以看看以下的基因家族譜,就可以知道她的一條基因影響了多少個歐洲王室成員。

維多利亞女王的基因家族譜(來源:emersonkent.com)

維多利亞女王的基因間接促成俄國革命,蘇俄興起。維多利亞女王本來是資本主義的代表人物,但她的基因卻促成了蘇維埃這個共產政權的興起,成為資本世界的大敵人,真是很諷刺。

到了今天,治療血友病要比當年容易得多了。如果俄羅斯王子生於今天,他就不用依賴「神僧」拉斯普廷,他只要定期接受凝血因子的注射,就可以大大減少流血的症狀。

最後一個問題,究竟當年拉斯普廷為什麼可以穩定到王子的病情呢?這人個問題眾說紛紜,其中一個說法是當年的醫生用亞士匹靈來治療血友病,亞士匹靈是抗血小板藥,會令流血情況更加嚴重。所以拉斯普廷就算甚麼都不做,王子的情況都一定比經醫生治理來得好。

2017年11月28日 星期二

韓信點兵

「韓信點兵,多多益善」這諺語,相信大家都聽過吧。但你們又知不知道韓信是如何點兵呢?原本當中有一個有關數論的小故事。

相傳漢高組劉邦打下天下之後,害怕韓信造反,所以打算把他殺了,但是,又怕他帶的士兵太多,所以問了一下韓信目前帶了多少兵?韓信感覺氣氛詭異,因此回答:「兵不知數,三三數之剩二,五五數之剩三,七七數之剩二。」(意思即:士兵數目除三的餘數是一,除五的餘數是三,除七的餘數是二。)劉邦平民出身,讀書不多,當然不大懂數學。不過他問過軍師張良,竟然連他也算不出韓信到底帶了多少土兵,劉邦無可奈何,只好放韓信一馬。

韓信畫像 (來源:維基百科)
之後於公元三世紀,中國古代的數學著作《孫子算經》便再提出類似的問題及其算法。

「孫子算經」︰「今有物,不知其數,三三數之,剩二,五五數之,剩三,七七數之,剩二,問物幾何?
答曰:「二十三」
解曰:「三三數之剩二,置一百四十,五五數之剩三,置六十三,七七數之剩二,置三十,併之,得二百三十三,以二百一十减之,即得。凡三三數之剩一,則置七十,五五數之剩一,則置二十一,七七數之剩一,則置十五,即得。」

用現代的數學語言表示的話,就是:
x ≡ 2 (mod 3)
x ≡ 3 (mod 5)
x ≡ 2 (mod 7)

計法是把除三的餘數乘七十,加除五的餘數乘二十一,加除七的餘數乘十五,所以:
x ≡ 270+321+215 ≡ 233 ≡ 23 (mod 105)

為了突顯 702115105 這些數目,明朝的程大位在《算法統宗》(1592年)中,把它們及解答編成歌訣:


三人同行七十稀,五樹梅花廿一枝, 七子團圓正半月,除百零五便得知。


而在歐洲,直到18世紀,歐拉、拉格朗日等才對一次對一次同餘式問題進行過研究。德國數學家,有「數學王子」之稱的高斯在1801年才明確寫出了一次同餘式的求解定理,西方的數學書著於是就把這定理稱為「中國剩餘定理」。

究竟為什麼韓信用這個方法就可以計到士兵的數量?
中國剩餘定理告訴我們設m1m2mn是兩兩互質的正整數,而M = m1m2…mn那麼同餘方程組

x ≡ a1 ( mod m1 )
x ≡ a2 ( mod m2 )
x ≡ an ( mod mn )

必存在唯一解模M

以下是存在性的證明,首先對於m1m2mn,我們要找出相對應的正整數b1b2bn使得bk可被M / mk整除,且bk ≡ 1 ( mod mk )。由於M / mkmk互質,所以bk一定存在。

現在我們設y = a1b1 + a2b2 + … + anbn
y ≡ a1b1 + a2b2 + … + anbn ≡ a1(1) + a2(0) + … + an(0) ≡ a1 ( mod m1 ) [因為b1 ≡ 1 ( mod m1 ),而b2b3bn全都可被m1整除,所以b2 ≡ b3 ≡ … ≡ bn ≡ 0 ( mod m1 )]

同樣道理,y ≡ a2 ( mod m2 )y ≡ a3 ( mod m3 ) … y ≡ an ( mod mn )。顯然,y是同餘方程組的一個解,而x ≡ y ( mod M )就是同餘方程組的解

史丹福不在此多花時間談唯一性的證明了,證明並不困難,有興趣的讀者可以自行試試。

明白了這條定理之後,我們就知道了韓信點兵背後的秘密了。7031,且可被57整除;2151,且可被37整除;1471,且可被35整除;而105就是3 、57相乘的結果。

3
57只是一個特殊的例子。其實任何一組兩兩互質的數字做除數,都有類似的神奇特性。我們只需要為每個除數找出相對應的數字,這個數字必須被相對應的除數除時餘一,及被其他的除數整除,就可以了。

如果我們用235這組數字的話,相對應的數字是15106(大家可以試試自行驗證)。所以如果韓信改叫士兵兩個一組,再三個一組,再五個一組,那他只需要把兩個一組時士兵數目的餘數乘15,三個一組時的餘數10,五個一組時的餘數6。三個數字加起來,除30的餘數就是答案了。

2017年11月18日 星期六

有關血型的兩三事

血型是輸血科學的根基。要安全地為病人輸血,我們就必須對血型有深入的認識。史丹福今次將跟大家分享幾個有關血型的有趣冷知識。

在化驗室中進行的ABO血型檢驗
血型其實是紅血球表面的抗原,它是抗體的目標。我們熟知的ABO是臨床上最重要的血型系統。但其實ABO只是其中一個系統,人類的紅血球上還有其他的血液系統,如恆河猴(Rhesus)系統、KellKiddDuffyMNS系統等。它們每個系統都有不同的抗原,而免疫系統也可以針對這些抗原去製造不同的抗體。

這些血型抗原可以是蛋白質或糖。例如我們再熟知的ABO抗原就是一種寡糖(oligosaccharide)。A型血型的基因會製造出酶去為H抗原(也是一種寡糖,它是A及B抗原的先驅)加上N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine),而B型血型的基因會製造出酶去為H抗原加上半乳糖(galactose)。這個小小的化學轉變已經足以令免疫系統產生截然不同的反應,經過A型血型的酶改造的H抗原就是A抗原,經過B型血型的酶改造的H抗原就是B抗原。

血型可以後天改變嗎?

血液疾病的病人做了異體骨髓移植(allogeneic bone marrow transplant)後,骨髓中的造血細胞已經不再是自己原本的細胞了,製造出來的紅血球自然可以有與原先不同的血型,這是非常合理及容易理解的。但除了骨髓移植之外,原來後天的疾病也可以改變病人的血型。

就以我們最熟悉的ABO血液系統為例子,有些患有腸癌病人或腸塞的紅血球可以突然多了B抗原,這樣A型病人就可以變成AB型,這個現象叫做「後天B」(acquired B)。為什麼會這樣呢?原來腸臟的細菌有一種特別的酶,可以把A抗原上的N-乙酰半乳糖胺轉化為半乳糖胺(galactosaine),這與B抗原上的半乳糖很相似,在血型檢驗的時候,就可能會驗到病人的血型突然多了一個B

又例如有些白血病的病人會失去了他的AB抗原,變成O型。這是因為白血病病人的造血細胞有基因突變,如果這些突變影響到AB抗原的基因,病人就可以失去他原有的血型。

除了ABO血液系統外,有一些血型系統,例如LewisIi血型系統,是會隨年紀轉變。大部分新生的小孩都是Lewis(a- b-)i血型的,但隨著時間的流逝,他們會漸漸變成Lewis(a+ b-)(a- b+)I血型。

演化出來抵抗瘧疾的血型

瘧疾是人類史上歷史最悠久的傳染病之一,它會感染肝臟細胞及紅血球,引起頭痛、發燒、發冷、溶血性貧血,嚴重的可能會影響腦部,出現痙攣,甚至死亡。


被瘧疾原蟲感染的紅血球
人類已經與它已苦戰數以萬年。雙方都各施各法,施展渾身解數。人類為了對抗它,演變出多種不同的基因,把自己的紅血球變了又變,改了又改,甚至連血型都用上了。非洲人為了抵抗瘧疾,演化出非常罕見的血型──Duffy a- b-

Duffy抗原是紅血球表面上的蛋白質,瘧疾原蟲卻「騎劫」了它,利用它去幫助自己走進紅血球內,感染紅血球。為了抵抗瘧疾,非洲人乾脆連自己的血型都換掉了。透過自然選擇(natural selection)的機制,非洲人種演化出一種完全沒有Duffy抗原的血型,也就是Duffy a- b-

這種血型很有效,曾經一度令到Plasmodium vivax這種盛行的瘧疾原蟲在中非及西非接近消失。奈何,道高一尺,魔高一丈。瘧疾也是不容小覷的,它們也演化出自己的強化版──Plasmodium falciparum。這個品種的瘧疾原蟲不需要Duffy抗原的幫助也可以輕易進入紅血球,而且可以很快感染大量的紅血球。

人類瘧疾雙方互有攻守,非洲人之後又演化出鐮刀型紅血球貧血症(sickle cell anaemia)的基因。帶有這個基因的人可以減少Plasmodium falciparum的入侵。

但這場人類與瘧疾的交戰真把血庫醫生累慘了。非洲人有好多都有Duffy a- b-及鐮刀型紅血球貧血症的基因,試想想,當一位來自非洲的鐮刀型紅血球貧血症而且有Duffy a- b-的病人需要輸血時,血庫醫生很難找到脗合的血給病人,因為Duffy a- b-血型在亞洲人中非常罕見。

Duffy a- b-(即Fy (a-b-))血型病人的血型檢查報告

那可以找病人的親屬來捐血嗎?可惜病人的親屬很大機會都有鐮刀型紅血球貧血症的基因,所以不能捐血給病人。那找其他的非洲人捐血可以嗎?這個方法未嘗不可,但卻有其限制。因為為了防止瘧疾傳播,所有在近期去過瘧疾流行地區的人都不可以捐血。但非洲卻是瘧疾流行地區,所以除非有非洲人長期住在香港,沒有回過老家,沒有回鄉探過親,這樣他才可以去捐血。所以一見到Duffy a- b-血型的病人,血庫醫生就會頭痛了。

與恆河猴一點關係都沒有的恆河猴血型系統

1939年,一位懷孕女士胎死腹中,而這為婦女需要輸血,所以醫生為她輸入ABO相容的血,但病人竟然出現了嚴重的溶血反應。醫生其後發現這位女士的血清中有一種特別的抗體,會引起她丈夫血紅球的凝集(agglutination),但她與她丈夫的血液卻是ABO相容的。

1930年諾貝爾生理學及醫學獎得主,發現ABO血型的「血型之父」Karl Landsteiner與他的助手Alexander Wiener就曾經試過把恆河猴的紅血球的注射進兔子及天竺鼠中,這些動物製造出一種抗體。之前提及過的懷孕女士,她的抗體被認為與這些動物的抗體是相同的,所以人們就把這個新發現的血型抗體及其對應的抗原稱為恆河猴(Rhesus,簡稱Rh)血型系統。

但這真是個天大的歷史冤案!後來人們發現那位懷孕女士的抗體與兔子及天竺鼠製造的抗體是兩種不同的抗體。但奈何這個名字沿用以久,於是那個與恆河猴一點關係都沒有的血型就繼續被稱為恆河猴血型。而那個真正在恆河猴紅血球上的「恆河猴血型」今天被稱為Landsteiner-Wiener血型。

除了ABO血型系統外,恆河猴血型系統是臨床上最重要的一個血型系統,其中又以RhD最為重要。大家平常聽見的「A+血」、「O-血」,當中的+-就是指RhD的狀態。

RhD之所以重要,是因為它的抗體可以引起很強的免疫反應,做成溶血性貧血,而且更麻煩的問題是懷孕媽媽的anti-D抗體(對抗RhD的抗體)可以穿過胎盤,引起腹中孩子的初生兒溶血性貧血(haemolytic disease of newborn)。這是因為anti-D抗體大多是體積較小的IgGABO血型系統的抗體則是體積較大的IgM

RhD陽性的人不會產生anti-D抗體,RhD陰性的人則有可能會製造anti-D抗體。但有別於ABO血型系統的抗體,anti-D抗體並不會自然產生,一般RhD陰性的人並不會有anti-D抗體,他們必須要接觸過RhD陽性的紅血球,免疫系統才會製造anti-D抗體,這個過程被稱為同種免疫(alloimmunization)。

RhD陰性的病人出現同種免疫的情況包括接受了RhD陽性的血液製品的輸血,或者RhD陰性女士懷有一個RhD陽性血型的小孩而小孩的血液又進入了孕婦體內。所以為了避免初生兒溶血性貧血,醫生會用盡一切方法去防止年輕女士有RhD同種免疫。血庫醫生會盡量避免讓他們接受RhD陽性的血液製品;婦產科則可以使用一種叫RhoGam的藥物,令RhD陰性孕婦的免疫系統認不到RhD抗原,那麼即使小孩的血液進入孕婦體內,也不會引起同種免疫。

「偽O血型」

1952年,醫生為兩位病人(其中一位是個鐵道工人,另一位是個被刺傷的傷者)交叉配血(crossmatch)時發生了一件很奇怪的事。交叉配血是指在化驗室裡把病人的血清與捐贈者的血液混合,檢測有沒有反應;如果沒有反應,即兩者的血是相容的,那麼輸血就是安全的。但這兩位病人與超過160個捐贈者做了交叉配血,竟然沒有一個是相容的!最後,經過千辛萬苦,醫生終於找到了一位來自孟買的捐贈者與病人的血液相容。醫生後來就把這種特別的血液稱為「孟買血型」(Bombay blood group)。

在當時,孟買血型是非常神秘的。經過了幾十年的研究,我們已經慢慢了解到它的特性與機制。這個血型有一個非常有趣的特性,它會令病人出現「偽O型」。假如一個病人有AB或者AB型血的基因,但他又有孟買血型,那麼做血型測試的時候,血型就會「看似」是O型。

為什麼會這樣呢?我們之前介紹過,紅血球上的AB抗原都是由H抗原經過酶的作用改造出來的。但孟買血型的人缺少了製造H抗原的酶,所以根本上就沒有H抗原。AB抗原在缺少了H抗原的情況下就沒法被製造出來了,所以病人就算明明有AB血型的基因,都做不出AB抗原。打個比喻,H抗原是泥土,AB抗原是種子種出來的花。如果沒有泥土,無論有多麼好的種子,都不會種得出花。

另外一種與孟買血型相關的血型叫做「亞孟買血型」(Para-bombay blood group)。病人雖然沒有酶去為紅血球製造H抗原,但他們有另一種酶可以在分泌物(如口水)中製造H抗原,從而製造AB抗原。病人的紅血球可以從分泌物中吸附非常少量的AB抗原。這些病人做血型測試的時候,血型仍然會「看似」是O型,但他們與孟買血型病人製造出來的抗體稍有不同。

孟買血型及亞孟買血型會為輸血帶來很多麻煩,因為孟買血型的病人有自然的anti-H抗體對抗H抗原,這種抗體會引起很強的溶血反應,所以病人只可以接受其他孟買血型的血液(正常的A型、B型、O型與AB型血全都有H物質,會被anti-H抗體而引起溶血)。而孟買血型血型極為罕有,要找到適合的血液並不容易。亞孟買血型則稍為好一點,病人會製造出較弱的anti-Hanti-HI抗體,這些抗體大多只在室溫活潑,在體溫37度時是不活潑的,所以假如真的找不到相對應的亞孟買血型血液為病人輸血,迫於焦奈的情況下也可以試試為病人與ABO相容的捐贈者進行交叉配血,只要交叉配血沒有反應,輸血都理論上是安全的。

既然孟買及亞孟買血型對輸血有如此深遠的影響,那如何分辦它們及真正的O型呢?只有使用從荊豆(Ulex europeaus)中提煉出來的anti-H凝集素(lectin)就可以了。O型病人的紅血球有H抗原,與anti-H凝集素有反應;孟買血型血型的紅血球缺少H抗原,與anti-H凝集素沒有反應;亞孟買血型的紅血球有極少量的H抗原,可能與anti-H凝集素有很弱的反應。

亞孟買血型病人的血型檢查報告
順道談一個有趣的問題,AB型的父母有沒有可能誕下O型的小孩?雖然很罕見,但如果小孩是孟買或亞孟買血型,在驗血的時候會看似是O型。另外還有一個同樣罕見的情況叫做cis-AB,病人製造出的酶可以同時把H抗原轉化為AB抗原,這個現象可以令AB型的父母誕下真正O型的小孩。

輸血科學深不可測,血庫的醫生雖然並不在前線戰場上殺敵,但為於幕後的他們為利用豐富的血液免疫學知識為前線醫生出謀獻策。他們也是救急扶危的幕後功臣。

資料來源:

1. Petrides M, Cooling L, Maes LY, Stack G. (2007). Practical Guide to Transfusion Medicine. Freiburg im Breisgau: Karger, S.

2. Hoffbrand AV, Higgs DR, Keeling DM, Mehta AB (2016). Postgraduate haematology. Chichester, West Sussex: Wiley Blackwell.

3. Dean L (2005). Blood groups and red cell antigens. Bethesda, MD: NCBI.