2017年2月13日 星期一

新藥風雲2

顧問醫生又再跟我分享了另一個案:一位病人有心房顫動,所以他要一直服用新型薄血藥dabigatran去預防中風。這是因為心律不正會令小血塊容易在心臟中形成,這些血栓經血管由心臟運送到腦血管,便會做成中風。不幸的是,儘管病人已經服用了dabigatran,但仍然出現了半邊身無力、臉部不對稱、口齒不清等中風的症狀,他立即被送到急症室。造影檢查證實病人得了由血栓引起的缺血性中風。由於病人在病發3小時以內已經得到診斷,理論上可以接受靜脈注射溶血劑(Thrombolytic)治療,令栓塞的血管回復暢通,這樣便能減少腦細胞缺氧壞死的情況,令患者有機會完全康復。但問題是,病人已經服用了dabigatran,凝血功能受到影響,如果使用溶血劑,出血的風檢實在太大,失大於得,國際的指引都不建議使用。那我們應該怎麼辦呢?

過往,我們只能放棄使用能令患者有機會完全康復的溶血劑,直至近年新藥idarucizumab的誕生。

在了解idarucizumab的作用機制及用法之前,我們不妨先重溫一下正常凝血機制及dabigatran的作用機制。

參考下圖,此乃鄺教授版本的凝血路徑,跟一般教科書所見的可能略有不同:



在血管受到破壞後,內皮細胞(Endothelial cells)的組織因子(Tissue factor)會外露,組織因子會激活factor VII,這是凝血機制的第一步。之後經過很蛋不同凝血因子的作用,prothrombin會被激活成thrombinthrombin會把fibrinogen轉化成fibrinfibrin連結起來,就可以形成血栓。而dabigatranthrombin的抑制劑,在與thrombin結合後,thrombin就會失去作用,從而抑制凝血反應。

idarucizumabdabigatran的解毒劑,它是一種針對dabigatran的單株抗體,是捕捉dabigatran的高手。它與dabigatran的結合能力是thrombin350倍。也就是說,dabigatran在未有機會與thrombin結合前,已經全數和idarucizumab結合,不能再抑制thrombinThrombin的抑制被解除,凝血系統自然可以回復正常。在化驗室,dabigatran的抗凝血功能是靠DTTECT量度的(傳統的PTAPTTINR並不能準確地顯示dabigatran的抗凝血功能),而研究顯示服用了dabigatran的病人在注射idarucizumab後,DTTECT差不多100%回復正常!

現在idarucizumab一般在兩個情況下會使用,一為服用dabigatran的病人出現流血,中;二是服用dabigatran的病人需要做一些緊急的救命程序,而這些程序需要正常的凝血功能,例如手術,或如我們個案中的溶血劑注射。剛才的病人在使用了idarucizumab後,凝血功能回復正常,可以注射溶血劑。結果痛人成功康復,腦部也沒有嚴重的長期的嚴重受損。

Dabigatran
等新抗凝血藥既不需病人定期抽血檢查凝血功能,又不容易被飲食或其他藥物影響效用,以前唯一一個為人詬病的地方就是沒有解毒劑,而現在idarucizumab的出現,令dabigatran更加安全,更加受歡迎。我們已經進入了新型口服抗凝血藥物的年代,相信它們會在將來進一步取代華法林(Warfarin)這種已用了多年的傳統抗凝血藥。

2017年2月4日 星期六

新藥風雲

顧問醫生跟我分享了一個個案:一位有慢性溶血的孕婦,突然出現了腹痛、肝臟腫大及肝功能衰竭,進一步的檢查發現它的肝靜脈栓塞(醫學上稱之為Budd Chiari syndrome)。醫生們立即為病人剖腹生產,最後小朋友安然無恙。但病人在處方抗凝血藥warfarin後仍然沒有好轉,栓塞大小不減反增,到最後竟然慢慢擴展至下大靜脈(inferior vena cava)!病人生命危在旦夕,要怎麼辦好?

首先,我們要知道病人得的是甚麼病。慢性溶血及血管栓塞兩個症狀同時出現,如果大家心水清的話,都應該診斷得出陣發性夜間血紅素尿症,paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,簡稱PNH。之後做的流式細胞儀分析(Flow cytometry)檢查也證實了這一個診斷。在以往,PNH的唯一根治方法就是骨髓移植。如果做不到骨髓移植,就只能「頭痛醫頭、腳痛醫腳」地幫助病人,病人溶血嚴重就幫他們輸血或者給一些類固醇減慢溶血,病人有血管栓塞就給一些抗凝血藥。然而這些方法都效用不大,有不少病人在抗凝血藥的幫助下栓塞仍然會擴展,甚至出現新栓塞。但幸好,近年有一種新藥的出現,為PNH的治療帶來革命性的改變。它就是我們今次的主角──ecalizumab

耍了解ecalizumab有多厲害,我們就要先了解PNH的成因。PNH是由於後天基因出現突變,令到造血細胞不能正常地生產一種名為GPI的酵素。缺少了這種酵素,兩種保護紅血球的蛋白質CD55CD59就不能依附在紅血球的細胞膜上。CD55CD59是細胞的守護者,缺少了它們,紅血球就很容易遭受補體(Complement)(補體系統是人體正常免疫系統的一部分,但如果它不受控制,就會錯誤傷害身體中正常的組織。)攻擊而破裂,引發慢性溶血。受破壞的紅血球釋出血紅素,並在尿液排出,引致血尿。破裂的紅血球也會釋出血鐵質(Hemosiderin),血鐵質積聚在腎小管(Renal tubules)中,引至腎衰竭。另外,補體也會激發缺少CD59的血小板,增加病人血栓(Thrombus)形成的風險。最後,慢性溶血會令血紅蛋白釋放到血管內,這些血紅蛋白會消耗掉血管內的天然擴張物質 ── 一氧化氮。缺乏了一氧化氮,血管就不能正常地擴張,並引起肚痛、吞嚥困難、勃起功能障礙等症狀。

Eculizumab是一種單株抗體,可以抑制C5補體,從而抑制膜攻擊複合體(由C5bC6C7C8C9補體組成的複合體,是補體系統的最終產物,它就像一個打洞機,會在細胞的表面上打上洞,破壞細胞膜),防止溶血及其他PNH的拼發症。究竟eculizumab有多神奇?


 (圖片出自Blood Journal)

研究顯示,它可以
1.
減少輸血需求:超過一半本來需要定期輸血的PNH病人可以不再需要輸血。
2.
減少血管栓塞:數據顯示,沒有用eculizumabPNH病人,每100個人每年有7.37個會有血管栓塞,用了eculizumab後,每100個人每年只剩下1.07個會有血管栓塞,栓塞明顯地顯著減少了很多(p<0.0001)
3.
改善腎功能:PNH引起慢性腎功能衰竭(GFR<60ml/min/1.73m2)的病人中,有10%用過eculizumab後腎功能回升至GFR>60
4.
減少肚痛、吞嚥困難、勃起功能障礙等症狀。

這種看似無敵的神藥,唯一的問題就是非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常非常的昂貴。據史丹福所知,它是全球數一數二最昂貴的處方藥物,每年藥費高達四百萬,根本非正常人可以負擔得起,而且政府也沒有資助這種新藥。由於實在太昂貴的關係,真正可以受惠的病人其實並不多,顧問醫生跟我說,在伊利沙伯醫院中用過eculizumab的病人就只有兩個,其中一位就是剛才提及的孕婦。那位孕婦用了eculizumab後,現在病情已經控制得很好。


可幸的是,政府已正在研究為病人資助新藥。初步的計劃是,如果病人的PNH granulocyte clone大於50%,並且有溶血性貧血並須長期大量輸血,或有危及生命的血栓,或者有溶血引起的性腎功能衰竭,都有機會受到資助,到時候應該會有更多病人可以受惠。