2017年4月8日 星期六

新藥風雲3

再跟大家分享一個個案:一名中年男士出現發燒、流夜汗、體重下降及頸部腫塊等病徵,正電子電腦素描發現身邊頸部、胸腔、腹腔等多處地方出現淋巴腫脹。頸部腫塊的組織樣本化驗發現以下的細胞(我沒有最原先的病理組織片,所以從病理天書大Robbins中借來一張)。這種細胞被稱為Reed-Sternberg cells,是何傑金氏淋巴癌(Hodgkin lymphoma)的記認。



確診何傑金氏淋巴癌後,血科團隊為病人開始了CHOP化療,但效果並不理想,之後轉用了DHAP,也似乎沒有大進展。於是團隊再轉另一種藥物--brentuximab,一種攻擊CD30(何傑金氏淋巴癌細肥表面的蛋白)的單株抗體。最初病人似乎有些反應,但之後腫瘤依然越長越大,最後竟壓住了脊髓神經,令病人三麻痺無力。怎麼辦呢?最後血科團隊為病人試用新藥pembrolizumab

治療癌症的標疤藥物日新月異,每隔一段時間就會出現新藥去攻擊癌細胞上各式各樣的蛋白或基因,為甚麼小弟要特意介紹pembrolizumab呢?因為它可是與傳統標疤藥物的新藥,它是以一個截然不同的創新方法去攻擊癌細胞!

讓我們重溫一下腫瘤科學的基本知識。我們的身體其實有一個完善的免疫系統去對抗腫瘤,當巨噬細胞(Macrophages)等呑噬細胞(Phagocytic cells)是第一道防線,它們呑捍癌細胞後,會把抗原呈現給T淋巴細胞(T lymphocytes),令T淋巴細胞得知到自己的攻勢目標,T淋巴細胞於是透過釋出細胞因子(Cytokines),指揮免疫系統進行總攻擊,把癌細胞徹底毀滅。簡單點來說,呑噬細胞就像是在前線巡邏的小卒,而T淋巴細胞就是大將軍。當前線受到敵方入侵時,小卒就會先上陣殺敵,然後把敵人入侵的戰報向大將軍匯佈,大將軍再御駕親征,運籌帷幄,帶領千軍萬馬作增援,把敵軍一舉毀滅。奈何「你有張良計,我有過牆梯」,癌細胞也發展出一套很聰明的應對方法,它們不需直接跟大將軍拼死一戰,只需中斷小卒跟大將軍的聯繫,令小卒無法跟大將軍匯佈戰況,就已經可以把整個免疫系統都撃敗,到兵臨城下之時,大將軍仍然對出面戰況懵然不知,也不會派出任何増援。

要明白pembrolizumab的原理,我們就要先明白抗原呈現細胞如何把抗原呈現給T淋巴細胞,也就是小卒如何向大將軍匯佈戰況。當呑噬細胞看見癌細胞後,它會把癌細胞呑掉,然後把癌細胞的蛋白片段與一種叫MHC的蛋白質結合在一起,再放在自己的表面上,令T細胞受體認得,這是警告T細胞的第一個訊號。當T細胞上的CD28及抗原呈現細胞上的B7CD80或者CD86)結合,就會產生第二個訊號,科學家稱這個第二訊號為共激(Costimulation)。當「大將軍」T淋巴細胞同時偵測到兩個訊號,就會對癌細胞發動總攻擊。



T細胞也有出錯的時候,為免它收錯訊號,發動了錯誤的攻擊,T細胞表面有另一種稱為PD-1的受體,原則上它是一個保險制,當身體發覺T細胞在發動錯誤的攻擊時,會透過PD-1受體提醒「大將軍」T細胞,它收錯訊號,發動了錯誤的攻擊。這本是免疫系統自我調節的方法,但這個機制卻被癌細胞用了。癌細胞表面上有一種稱為PD-1L的蛋白,它會與PD-1結合,變相不斷地告訴T細胞收錯訊號。所以無論在小卒如何跟大將軍匯佈戰況,大將軍都以為戰報出錯,所以無動於衷。

史丹福今次介紹的新藥pembrolizumab,就是一種PD-1抑制劑。有別於傳統標疤藥物直接攻擊癌細胞上各式各樣的蛋白或基因,pembrolizumab是重整病人自己的免疫系統,令免疫系統可以重新正常運作,攻擊癌細胞。



Pembrolizumab早前已被美國FDA獲准用於擴散的黑色素瘤(Melanoma)、頭頸鱗狀細胞癌Head and neck squamous cell carcinoma及非小細胞肺癌Non small cell lung carcinoma)。

至於對復發(Relapsed)或難治(Refractory)的何傑金氏淋巴癌,美國FDA獲准也剛在去年批准了它的使用。一個名叫KEYNOTE-087的臨床試驗顯示,約七成以上的何傑金氏淋巴癌對新藥有反應,其中約兩至三成更有完全反應(Complete response),也就是再也偵測不到腫瘤!這些數據對復發或難治的淋巴癌來說,算是相當理想的,也為原本無藥可醫的病人帶來了新的希望。

至於我們在文中一開始提及的何傑金氏淋巴癌病人在接受了pembrolizumab的治療後,腫瘤顯著縮少了,三肢麻痺無力的情況也完全康復。

參考資料:

Michot, J., Armand, P., Ding, W., Ribrag, V., Christian, , et al.. (2016). Pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma (rrPMBCL) or relapsed or refractory Richter syndrome (rrRS): Phase 2 KEYNOTE-170 study. Annals of Oncology, 27

1 則留言:

  1. Thanks!
    「於是團隊再轉另一種藥物--brentuzimab,一種攻擊CD30(何傑金氏淋巴癌細肥表面的蛋白)的單株抗體」
    Brentuximab :D ?

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